Esenciales

Pidotimod e infección por VPH.
Un abordaje desde la inmunomodulación

Dr. Francisco Javier Murillo Nájera

  • Inmunólogo clínico
  • Maestría en Ciencias en Inmunología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional (IPN)
  • Director médico de Inmunología y Nutrición Clínica
  • Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI)
  • Miembro de la Sociedad Mexicana de Inmunología (SMI)
  • Miembro de la Sociedad Mexicana de PsicoNeuroInmunoEndocrionología.
  • Miembro de la Sociedad Mexicana de Microbiota (SOMEMI)

Introducción

Desde hace décadas, se han realizado múltiples esfuerzos para desarrollar métodos de diagnóstico y herramientas terapéuticas para la prevención y el control de infecciones asociadas con algunos tipos de cáncer en el ser humano. Los virus oncogénicos se clasifican en seis familias diferentes (Cuadro 1) y, de acuerdo con la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, 12% del cáncer global en 2020 fue atribuido a agentes infecciosos, entre los cuales destaca el virus del papiloma humano (VPH).

[f1] La asociación de ciertos genotipos de VPH con el desarrollo de cáncer en humanos fue descubierta hace poco más de 40 años por Harald zur Hausen (premio Novel de Medicina 2008). A la fecha, se han clasificado más de 200 genotipos de VPH (género a con 65 genotipos, b con 54 genotipos, g con 106, m con 3 y h con 1).1

Cuadro 1. Virus oncogénicos

Familia de virus Virus Año de descubrimiento Kb del genoma Tropismo Neoplasia asociada Casos n (%)
Papillomaviridae VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59 1983 dsDNA 8.00 kb Queratinocitos Cervicouterino, anal, vulvar, vaginal, de pene y de cabeza y cuello 730,000 (31.1%)
Hepadnaviridae VHB 1965 dsDNA parcial 3.3 kb Hepatocitos Carcinoma hepatocelular 380,000 (16.4%)
Flaviviridae VHC 1989 Cadena de ARN de sentido positivo 9.6 kb Hepatocitos Carcinoma hepatocelular y otros linfomas no Hodgkin 170,000 (7.4%)
Herpesviridae Virus de Epstein-Barr (HVH-4) 1964 dsDNA 172 kb Células epiteliales y células B Linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo 156,600 (6.8%)
Herpesviridae Virus del herpes asociado con sarcoma de Kaposi (HVH-8) 1994 dsDNA 140 kb Células epiteliales y células B Sarcoma de Kaposi 42,000 (1.8%)
Retroviridae Virus linfotrópico de células T tipo 1 1980 Cadena de ARN de sentido positivo 9.0 kb Células T y B Leucemia y linfoma de células T en adultos 3,600 (0.16%).

VPH: virus del papiloma humano, dsDNA: ADN bicatenario, VHB: virus de la hepatitis B, VHC: virus de la hepatitis C, HVH: herpesvirus humano.
Adaptado de Galati L, et al. Viruses 2024;16(3):416.

Los VPH son virus no envueltos, con una cápside icosaédrica que encierra un genoma de ADN bicatenario (dsDNA, double-stranded DNA). El genoma prototipo del VPH-16, que tiene aproximadamente 8,000 pb de tamaño, consiste en una región temprana (E, early) que codifica proteínas reguladoras; se transcribe en el orden de E6, E7, E1, E2, E4 y E5; y está involucrado en la oncogénesis viral, transcripción, replicación y liberación de viriones. La región tardía (L, late) codifica las proteínas estructurales [f2] de la cápside viral principal (L1) y menor (L2) y una región de control larga (LCR, long control region), que también se llama la región reguladora ascendente (URR, upstream regulatory region), así como una región no codificante que contiene todos los elementos reguladores para la transcripción y el origen de la replicación viral.1En México, el cáncer cervicouterino ocupa el segundo lugar de las neoplasias del sexo femenino. En el año 2020, se estimaron 9,439 nuevos casos y 4,335 muertes en nuestro país.2

Un estudio del Instituto Nacional de Cancerología publicado en el 2015 reportó una prevalencia de entre 10% y 12% en la Ciudad de México, de 16.7% en el estado de Morelos y de 35% a 45% en mujeres del sureste del país. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres de 25 años o más (54.9%) y disminuye de manera sustancial en el grupo de 46 a 55 años (27.5%). Los serotipos de VPH identificados con mayor frecuencia en nuestra población fueron 16, 18, 45, 31 y 33.3

Historia natural de la infección por VPH

La infección por VPH es una de las infecciones virales más comunes a nivel mundial, puede ser asintomática, subclínica o producir manifestaciones clínicas que van desde verrugas benignas hasta lesiones precancerosas y cáncer invasivo en el hospedero persistentemente infectado. Se ha establecido el papel del VPH en la carcinogénesis humana para los genotipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59 en cuello uterino, ano, vulva, pene, vagina y un subconjunto de cánceres orofaríngeos. Durante la infección por VPH, la proteína L1 primero debe unirse a los proteoglicanos heparán sulfato (PHS) presentes sobre las membranas basales expuestas por las heridas, y luego la cápside viral realiza una serie de cambios conformacionales que exponen el extremo N-terminal de la proteína L2 que interactúa con los PHS, donde se cree que este extremo interactúa con un receptor secundario, que pudiera ser laminina 332 o integrina a6.4 L1 y L2 se expresan en los niveles superiores del epitelio, donde las partículas de VPH recubiertas son liberadas y pueden infectar los tejidos circundantes. La integración del ADN episomal en el ADN del hospedero o los eventos epigenéticos como la hipermetilación pueden resultar en la sobreexpresión de los genes E6 y E7 y el desarrollo de lesiones precancerosas de alto grado, así como carcinoma invasivo. Las oncoproteínas virales E6 y E7 se consideran las principales impulsoras de la transformación maligna y, tradicionalmente, se describen como potentes inhibidores de los genes supresores de tumores, p53 y RB.5

[f3] Se calcula que aproximadamente 80% de las mujeres que han iniciado una vida sexual activa, ya han tenido contacto con el VPH y cursan con primoinfección. La mayoría de la población infectada puede cursar de manera asintomática hasta 3 años después del primer contacto y dependiendo de múltiples factores, entre los que destacan, tabaquismo, multiparidad, ingesta de anticonceptivos orales, pero, sobre todo, el estatus inmunológico del hospedero, tendrán la capacidad de aclarar la carga viral y no desarrollar infección clínica o bien, si la inmunidad es deficiente, evolucionarán a lesiones intracervicales de diferentes grados (NIC, neoplasia intraepitelial cervical), hasta el cáncer invasivo.6

Inmunidad y VPH

Reconocimiento y respuesta temprana

La detección de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns) a través de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors) es fundamental para la inducción de respuestas inmunitarias innatas. Los ácidos nucleicos virales (por ejemplo, dsDNA) pueden detectarse mediante receptores endosomales tipo Toll (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9). Múltiples estudios han demostrado que una mayor expresión cervical de los TLR mencionados, después de la infección inicial con VPH-16, se asocia significativamente con el aclaramiento posterior a los 4 meses. En las mujeres que eliminaron la infección, la expresión de TLR1, 3, 7 y 8 se asoció de manera significativa con un aumento de la secreción de interferón (IFN) a-2.7

Expresión de mediadores solubles de la inmunidad

El reconocimiento por parte de los TLR estimula la secreción de mediadores solubles de la inmunidad, entre los cuales destacan citocinas y quimiocinas, que pueden suprimir la expresión de genes virales y generar un microambiente inflamatorio en los sitios de las lesiones. Dos estudios longitudinales demostraron que la expresión de IFN-g está asociada con la eliminación del VPH. La expresión de IFN-g en células asesinas naturales (NK, natural killer) y células T activadas puede ser estimulada por los IFN tipo I y III, mientras que la interleucina (IL) 12 e IL-18 son producidas por células infectadas, células dendríticas activadas o macrófagos.

Inmunidad celular

Las células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cell), capturan las proteínas del VPH y las digieren en péptidos, posteriormente, las APC migran a los ganglios linfáticos, en donde los péptidos del VPH son presentados a linfocitos TCD4. Después del reconocimiento de un antígeno, los linfocitos T cooperadores (CD4), se diferencian en células T helper 1 o 2 (TH1 o TH2). Las células TH1 inducen la inmunidad mediada por células, mientras que las células TH2 inducen la producción de anticuerpos. La célula T se diferencia entonces en un linfocito T citotóxico (CTL, cytotoxic T lymphocyte), en presencia de citocinas TH1 como IL-2, IL-12 e IFN-g. Los CTL se activan y se convierten en células T efectoras que puede eliminar células cancerosas que expresan antígenos del VPH.6

El hecho de que 90% de las infecciones por VPH sean eliminadas en 2 años, habla del éxito de los mecanismos inmunológicos del hospedero. La mayoría de las lesiones por VPH de alto riesgo finalmente se aclara como resultado de una respuesta inmunitaria mediada por células del hospedero en menos de 18 meses, con un reconocimiento inmunológico efectivo que conduce a la infiltración de células T en el sitio de la infección. En este contexto, la búsqueda de terapias que potencien el sistema inmunológico se ha convertido en una prioridad. Uno de esos agentes inmunomoduladores es pidotimod.

[f4]

Pidotimod: características y mecanismos de acción

Pidotimod (ácido 3-L-piroglutamil-L-tiazolidina-4-carboxílico) es una molécula dipeptídica sintética con propiedades inmunomoduladoras, que ha demostrado eficacia en la mejora de la respuesta inmunitaria frente a diversas infecciones, incluido su uso en la hepatitis C, la infección genital del VPH, la púrpura de Henoch-Schönlein, el síndrome nefrótico e individuos inmunosuprimidos como niños y adultos mayores.8

Los estudios in vivo e in vitro muestran que la actividad inmunomoduladora de pidotimod se centra tanto en la inmunidad adaptativa como en la innata.9

Mecanismo de acción

La actividad inmunomoduladora de pidotimod se centra en las respuestas inmunitarias adaptativa e innata. Se ha demostrado que afecta la respuesta inmunitaria en múltiples maneras, como se enumera a continuación:

  • Induce la maduración de las células dendríticas
  • Incrementa la expresión de moléculas antígeno leucocitario humano subtipo DR (HLA-DR) y otras moléculas coestimuladoras (CD83 y CD86).
  • Diferencia las células T hacia el tipo TH1 (a través de la liberación de moléculas proinflamatorias mediante la estimulación de las células dendríticas)
  • Aumenta la actividad de las células NK
  • Inhibe la apoptosis de los timocitos
  • Promueve la fagocitosis
  • Aumenta los niveles de inmunoglobulina A (IgA) salival
  • Regula la vía de señalización TLR-7 y TLR-2 en el epitelio respiratorio10

Relevancia de pidotimod en la infección por VPH

Estudios y evidencias científicas

[f5] El tratamiento de la infección por VPH puede beneficiarse significativamente con el uso de inmunomoduladores como pidotimod. La evidencia científica, reportada en dos artículos, ha reforzado el uso de este inmunomodulador como herramienta terapéutica en el manejo de la infección por VPH. La primera evidencia surgió en el año 1998 en un estudio doble ciego, que utilizó pidotimod como tratamiento de la papilomatosis vulvar. Se eligieron mujeres de 18 a 50 años con diagnóstico de infección por VPH mediante vulvoscopia, colposcopia y biopsias de tejidos. El diseño del estudio consistió en la administración de 800 mg de pidotimod al día, durante 90 días. En conclusión, se demostró la eficacia de pidotimod en el tratamiento de la papilomatosis vulvar, siendo comparable con la acción del INFa y b.11

La segunda evidencia de la eficacia de pidotimod en el tratamiento de la infección por VPH aparece en el año 2010, en un estudio realizado por Zervoudis et al. en el que se trataron las lesiones papilomatosas externas, asociando el uso de pidotimod más vitamina C y la vaporización láser de las lesiones, se encontró una disminución de las recurrencias de estas lesiones y se concluyó que el uso de esta terapia (pidotimod más vitamina C), después de la vaporización láser de las verrugas genitales, podría ser eficaz para disminuir la tasa de recurrencias en afecciones relacionadas con el VPH.12

Conclusiones

Diversos estudios han evaluado la eficacia de pidotimod en el tratamiento de infecciones virales, incluidas aquellas causadas por el VPH. Aunque la evidencia específica sobre su uso en VPH es limitada, los resultados obtenidos en otras infecciones virales sugieren un potencial benéfico. Estos estudios han mostrado una reducción en la frecuencia y la gravedad de las infecciones respiratorias en pacientes tratados con pidotimod, lo que indica su capacidad para fortalecer el sistema inmunológico de manera general.

Pidotimod representa una opción prometedora en el manejo de la infección por VPH debido a su capacidad para potenciar la respuesta inmunitaria del paciente. Si bien se requiere más investigación específica sobre su uso en VPH, la evidencia actual sugiere que podría ser un complemento valioso en el tratamiento y la prevención de esta infección viral.

Referencias

  1. Galati L, Chiantore MV, Marinaro M, et al. Human oncogenic viruses: characteristics and prevention strategies lessons learned from human papillomaviruses. Viruses. 2024;16(3):416.
  2. Muñoz-Bello JO, Carrillo-García, Lizano M. Epidemiology and molecular biology of HPV variants in cervical cancer: the state of the art in Mexico. Int J Mol Sci. 2022;23(15):8566.
  3. Ochoa Carrillo FJ. Mitos y realidades de la vacunación contra el virus del papiloma humano. Gac Mex Oncol. 2015;14(4):214-21.
  4. Beltrán L. Panorámica de los receptores celulares del virus del papiloma humano y su repercusión en la purificación de partículas semejantes a virus. Vacunas. 2014;15(1-2):29-36.
  5. Ntanasis S, Kyriazoglou A, Liontos M, et al. Current trends in the management and prevention of human papillomavirus (HPV) infection. J BUON. 2020;25(3):1281-5.
  6. Sasagawa T, Takagi H, Makinoda S. Immune responses against human papillomavirus (HPV) infection and evasion of host defense in cervical cancer. J Infect Chemother. 2012;18(6):807-15.
  7. Moerman HA, Nakagawa M. Early defensive mechanisms against human papillomavirus infection. Clin Vaccine Immunol. 2015;22(8):850-7.
  8. Puggioni F, Alves CM, Mohamed MF, et al. Immunostimulants in respiratory diseases: focus on Pidotimod. Multidiscip Respir Med. 2019;14(1):31.
  9. Ferrario BE, Garuti S, Braido F, et al. Pidotimod: the state of art. Clin Mol Allergy. 2015;13(1):8.
  10. Mahashur A, Thomas PK, Mehta P, et al. Pidotimod: in depth review of current evidence. Lung India. 2019;36(5):422-33.
  11. Guerra B, Perino A, Polatti F, et al. Pidotimod in the management of vulvar papillomatosis: double blind clinical trial versus placebo. Am J Ther. 1998;5(3):147-52.
  12. Zervoudis S, Iatrakis G, Peitsidis P, et al. Complementary treatment with oral pidotimod plus vitamin C after laser vaporization for female genital warts: a prospective study. J Med Life. 2010;3(3):286-8.